En este estudio, publicado en la revista Genome Medicine, el objetivo perseguido fue evaluar la actividad antitumoral de AZD5305 en modelos preclínicos derivados de pacientes y compararla con la del inhibidor de PARP1/2 de primera generación, olaparib, además de identificar los mecanismos de resistencia. “Al tratarse de un inhibidor altamente selectivo de PARP1, se espera menos toxicidad y más facilidad para combinarlo con quimioterapia u otros tratamientos dirigidos”, explica Violeta Serra, jefa del Grupo de Terapéutica Experimental del VHIO que ha liderado este estudio.

Ensayo clínico fase 1/2A

Este innovador y selectivo inhibidor de PARP1 ya está siendo evaluado en pacientes a través del ensayo clínico de fase 1/2a PETRA, en el que el Hospital Universitario Vall d’Hebron participa bajo la dirección de Judith Balmaña, oncóloga de la unidad de cáncer de mama y jefa del Grupo de Genética del Cáncer Hereditario del VHIO. El objetivo de este ensayo es determinar si el tratamiento con saruparib, ya sea en monoterapia o en combinación con otros medicamentos, es seguro, tolerable y muestra actividad antitumoral en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan alteraciones en la vía de reparación del ADN mediada por BRCA1/2.

Las células cuentan con diversas vías para reparar el daño en el ADN, siendo la vía BRCA1/2 una de las más relevantes. Los tumores con alteraciones en los genes BRCA1 o BRCA2 no pueden reparar adecuadamente el daño en la doble hebra del ADN, lo que los hace particularmente vulnerables a tratamientos que inducen este tipo de daño, como la quimioterapia basada en platinos o los inhibidores de PARP. En este sentido, se ha comprobado que los inhibidores de PARP de primera generación, que bloquean tanto PARP1 como PARP2, son efectivos en tumores con alteraciones en esta vía de reparación del ADN. Esto llevó a su aprobación y uso clínico en varios tipos de cáncer donde las mutaciones en los genes BRCA1/2 son comunes.

“Sin embargo, a pesar de la potente respuesta inicial a fármacos dirigidos contra PARP1/2, la aparición de resistencia sigue siendo una limitación clínica y, por tanto, se necesitan tratamientos más eficaces y seguros que permitan ampliar el arsenal terapéutico para estos pacientes”, afirma Serra. “Dado que la inhibición de PARP1 es suficiente para causar letalidad en tumores con alteraciones en BRCA1/2, y que la inhibición de PARP2 se asocia con mayor hematotoxicidad, se están desarrollando inhibidores de nueva generación selectivos de PARP1, como saruparib, estudiado en este trabajo”, añade la especialista.